Il nome dell'isola deriva dall'antico nome del promontorio meridionale dell'isola Leukata, anticamente detto "Lefkas Petra" oppure "Lefkas Akra".

La popolazione in Lefkada può essere ricondotta all'era paleolitica. Il famoso archeologo tedesco Wilhelm Dairepfeld, socio di Henry Schliemann negli scavi di Troia, ha effettuato diverse ricerche archeologiche in Nydri, riportando alla luce importanti ritrovamenti dell'età del rame, e quindi espresse la teoria che Lefkada possa essere identificata con la Itaca di Omero.

La vecchia città di Nirikos, del 7o secolo Avanti Cristo, fu la prima capitale dell'isola, era sormontata da grandi mura, delle quali ne è rimasta una piccola parte.

La storia di Lefkada, dal 7o secolo Avanti Cristo, dopo che divenne una colonia Corinzia e fino alla conquista Romana, è politicamente connessa alla città di Corinto, che Lefkada seguì nei più importanti eventi del passato: la battaglia di Salamina, la battaglia delle Platees, la guerra del Peloponneso; fu una alleata degli Spartani e partecipò alla spedizione di Alessandro il Grande.

Resistette strenuamente ai Romani nel 3o secolo Avanti Cristo, ma si sottomise al conquistatore nel 2o secolo Avanti Cristo. Durante l'occupazione romana, furono realizzati notevoli progetti, ad esempio il ponte di pietra.

Nel 1204 l'isola fu incorporata nel dominio del'Epiro, ma nel 1294 cadde sotto il dominio Francese, in quanto fu offerta in dono a Giovanni, Conte di Orsini, che fece costruire il nucleo del castello di Aghia Mavra.

Nel 1331 venne conquistata dagli Andigaviani, mentre nel 1334 divenne feudo della Georgia.

Nel 1357 la ribellione degli agricoltori delle isole che ispirò nei secoli seguenti il poeta Aristotelis Valaoritis a scrivere il famoso "Fotinos".

Nel 1362 l'isola passò nelle mani dei Tokki, e nel 1479 fu conquistata dagli Ottomanni, per essere conquistata per soli due anni (1502-1503) nelle mani dei Veneziani, poi ancora dai Turchi fino al 1684.

Lo stesso anno ritornarono i Veneziani, e Lefkada fu occupata da Fransisco Morozini, che trasferì la capitale nella attuale posizione, chiamata Amaxiki ed i Lefkaditi persero il controllo del porto ed il commercio cadde nelle mani dei Veneziani.

Seguì, un periodo di continui cambiamenti, poi nel 1802 Lefkada divenne parte dello stato Eptanesiano, il primo stato Greco semi-indipendente, sotto la protezione Russa-Turca.

Nel 1807 Lefkada cadde nelle mani dell'impero Francese, per cadere successivamente nelle mani Inglesi nel 1810, che incorporarono l'isola negli Stati Uniti delle Isole Ionie.

Nonostante la piccolissima libertà democratica, il dominio Inglese imponeva delle altissime tasse sui Lefkaditi, cosa che causò una rivolta. Nonostante ciò in questo periodo furono costruite diverse opere come strade, ponti ed acquedotti.

L'unione di Lefkada e del resto della Eptanisa alla Grecia avvenne nel 1864, quando dopo la destituzione di Otto, fu eletto al trono Giorgio I.

Per pochi anni la classe civile ed il commercio prosperarono, anche se nel 1900 una malattia delle piante distrusse tutti i vigneti dell'isola, riducendo in povertà tutti gli abitanti. Poi avvenne la grande migrazione verso l'America ed il Canada che diminuì solo dopo la fine della Seconda Guerra Mondiale, quando la vita in Lefkada migliorò notevolmente.